本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于9项共计986例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研究，肿瘤类型包括:食管癌(27.5％) 、肝细胞癌(22.5％) 、非小细胞肺癌(14.8％) 、鼻咽痛(9.8％)、经典型霍奇金淋巴瘤(7.6％) 、非鳞癌非小细胞肺癌(5.5％) 、黑色素瘤(3.7％) 、胃癌(2.7％)、肺腺癌(1.6％) 、肺鳞癌(1.3％) 以及乳腺癌、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠癌、肺癌、食管腺癌、肺大细胞癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分泌肿瘤、宫颈癌、食管小细胞癌(均<1％)。上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200mg (630例)、1 mg/kg (13例)、3mg/kg (121例) 、10mg/kg (12例)、60mg (24例)、400 mg (24例)及单药每3周给药1次3mg/kg (108例)、200mg (54例)。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.5个月范园: 0.5, 28.13), 31.4％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗26个月，12.9％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗》12个月。
接受卡瑞利珠单抗治疗的986例患者中所有级刻的不良反应发生率为97％，发生率>10％的不良反应包括:反应性毛细血管增生症、贫血、发热、艺力、甲状腺功能减退症、蛋白尿、咳嗽、食欲下降。 3205042929
3级及以上不良反应的发生率为24％，发生率>1％的包括:贫血、低钠血症、肺部感染、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红索升高、结合胆红素升高、肝功能异常、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、低钾血症、丙氮酸氨基转移酶升高、肺部炎症、血碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高。
临床研究中的不良反应
经典型密奇金淋巴瘤
SHR-1210-11-204研究为- -项在至少经过二线系统性化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤崽者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究，评估卡瑞利珠单抗的有效性与安全性。75例患者入组并接受卡瑞利珠单抗200 mg,每2周给药1次。中位卡瑞利珠单抗的暴露时间是12.5个月(范围: 0.5-14.9 月)，82.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗>6个月，54.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗212个月。
本研究中,所有級别的不良反应发生率为100％，发生率>10％的不良反应为皮肤反应性毛细血管增生症、发热、甲状腺功能减退、上呼吸道感染、贫血、输血相关反应、咳嗽、口腔反应性毛细血管增生症、鼻咽炎、瘙痒症。其中23级的不良反应发生率为26.7％，发生率>2％的包括淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、带状痕疹、肺部炎症。与药物相关的严重不良事件(SAE) 发生率为12％，发生率>1％的与药物相关的SAE包括: 2例 免疫性肺炎、I例肾损伤合并肾病综合征、1例肺部炎症、1例肺部感染、l例血肌酸磷酸激酶升高、1例肺炎合并肿瘤假性进展、1例反应性毛细血管增生症合并颈部感染、1例 鼻息肉。
4例(5.3％)患者因不良反应永久停用卡瑞利珠单抗，包括3级肺部炎症、3级自身免疫性肺部疾病、1级药物性超敏反应和3级肾损伤各1例。22例(29.3％)患者因不良反应暂停卡瑞利珠单抗治疗，发生率三2％的导致暂停给药的不良反应是大便潜血阳性、血胆红素升高、带状疱疹、皮肤反应性毛细fn管增生症、结合胆红素升高。
该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率>5％)汇总见表2，实验室检查异常(发生率210％)的汇总见表了。
本说明书中的不良反应定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止8期为2018年09月18日。首选术署依据1CH国际医学用语词典(MedDRA) v21.0 (中文版)。坏良反应严重程度依据NCI-CTCAE v4.03。
表3 SHR-1210-7-204 研究中发生率210％的实验室检查异常
*定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的有临床意义的实验室检查异常，仅除外研究者判断肯定无关的有临床意义的实验室检查异常，数据截止日期为2018年09月18日。
*首选术语依据ICH国际医学用语词典(MedDRA) v21.0 (中文版)。
*不良反应严重程度依据NCI-CTCAE v4.03,
特定不良反应描述
本品的特定不良反应来自于上述的9项嘴未研究共86例患者的安全性信息。以下信息汇总了木品的反应性毛绷血管增生症和免疫相关性不良反应数据6/免疫相关不良反应管理指南详见{注意辜项]。
反应性追细血管增生症
在接受本品治疗的患者中，共731例(74.1％)发生反应性毛细血管增生症,其中I级为593例(60.1％) , 2级为132例(13.4％)，3级为6例(0.6％) 。接受卡瑞利珠单抗治疗后，所有患者均发生在体表，其中2.1％ (21/986)伴发于口腔黏膜、0.6％ (6/986)伴发于鼻腔黏膜、0.4％ (4/986)伴发于眼脸结膜;合并出血发生率15.1％，合并感染发生率0.9％。
至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为0.9个月(范围:0.1-6.7月)，持续的中位时间是4.6个月(范围: 1-23月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，11例(1.1％)患者暂停本品治疗。4例(0.4％)患者接受高剂量皮质类固醇(240 mng泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为59mg/日(范围: 5.0-75.0 mg)，中位给药持续时间为0.6个月(范围: 0.2-1.1月) 。23例(2.3％)患者局部使用微素治疗: 53 例(5.4％) 患者接受手术切除; 35例(3.5％)接受激光治疗，17例(1.7％) 患者接受冷冻治疗; 21 例(2.1％)患者局部使用了云南白药或凝血酶冻干粉止血，9例(0.9％) 患者全身使用抗生素治疗。42.8％ (313/73!)的患者病情缓解:至缓解的中位时间为6个月(范陶0.2*-25*月)。
免发相关燃肺炎
在接受本品治疗的患者中，共27例(2.7％) 发生免疫相关性肺炎，其中1级为1例(0.1％)，2级为9例(0.9％) ，3级为10例(1.0％)，4级为3例(0.3％) ，5级为4例(0.4％) 。
至免疫相关性肺炎发生的中位时间为1.7个月(范围: 0.0-9.7 月)，持续的中位时间是1,8 个月(范围: 0-9月)。9例<0.9％)患者永久停用本品，I3 例(1.3％)患者暂停本品治疗。14 例患者接受高剂量皮质类固隙(240 mg泼尼松等效剂量) ,中位起始剂量为S0 mg/日(范围: 25-625 mg)，中位给药持续时间为1.4个月(范围: 0.2-13.9月) 。25.9％ <7/27)的患者病情缓解，至缓解的中位时间4.4个月(范围: 0.1-9.2*月) 。
免疫祖关性腹泻及维肠炎
在接受本品治疗的患者中，典9例发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中7例(0.7％) 发生免疫相关性腹泻，均为了级，1例(0.1％) 发生3级结肠炎，1例(0.1％)发生5级小肠结肠炎。
至免疫相关性结肠炎发生的中位时间为2.1个月(范围: 0.1-6.9月) ，持续的中位时间是0.3个月(范围: 0-1月)。I例(0,1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％)患者哲停本品治疗。88.9％(8/9)的患者病情缓解，至緩解的中位时间为0.3个月(范围: 0.1-1.1 月)。
免疫相关性肝炎
在接受本品治疗的患者中，共90例(9.1％)发生免疫相关性肝炎。其中2级为1例(0.1％)，3级为69例(7.0％) ，4级为!5例(1.5％)，5级为5例(0.5％)
至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.8个月(范围: 0.3-18.9 月)，持续的中位时间是1.2 个月(范围: 0-15)。12例(1.2％)患者永久停止本品治疗，30例(3.0％)患者暂停本品治疗。6例患者接受了高剂量皮质类固醇(>40 mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为80.63 mg/日(范围:50.0-150.0mg)，中位给药持续时间为1.2个月(范围: 0.0-2.1 月)。28.9％ (26/90)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围: 0.0- -14.5 月)。
兔疫相关性肾炎
在接受本品治疗的患者中，共4例60.4％)发生免疫性肾炎。其中2级为↓例(0.1％)，3级为了例(0.3％)。
至免疫相关性肾炎发生的中位时间为3.6个月(范围、0.5-8.2 月)，持续的中位时间是5.2个月，(范围: 1-9月) 。2例(0.2％)患者水久停止本品消疗，2例(0.2％)患者暂停本品治疗。1例患者接受了60 mng/日泼尼松治疗，后逐步减量。128％161/4)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围: 0.5-9.0*月) 。
免疫相关性内分论疾病
甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中,共202例(20.5％)发生甲状腺功能减退,其中1级为126例( 12.8％)，2级为76例(7.7％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间是2.8个月(范围: 0.5-14.9 月)，持续的中位时间是3.3个月(范围: 0-15月) 。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，4例(0.4％)患者質停本品治疗。68例接受甲状腺激素替代治疗。31.7％ (64/202)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为11.2个月(范围: 0*-15.1*月) 。
甲状腺功能亢进
在接受本品治疗的患者中，共66例(6.7％)发生甲状腺功能亢进，其中1级为S6例(5.7％)，2级为10例(1.0％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间是1.8个月(范围: 0.71-12.9月) ，持续的中位时间是1.5个月(范围: 0-12月)。1例(0.1％)患者暂停本品治疗。14 例患者接受抗甲状腺药物治疗。74.2％ (49/66)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.9个月(范围: 0*-12.4 月) 。
甲状腺炎
在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生甲状腺炎，其中I级为2例(0.2％)，2级为1例(0.1％)。至甲状腺炎发生的中位时间是5.5个月(范围: 2.3-6.9月) ，持续的中位时间是7.3个月(范围: 1-9月)。了例患者中，1例2级甲状腺炎类型不详，合并甲亢2级，暂停用药两次，经小剂量皮质类固醇(甲泼尼龙片8 mg/日起，后续逐渐减量)治疗后，甲状腺炎及甲状腺功能亢进均恢复，并恢复研究用药; 1例促甲状腺激素(TSH)升高，T4降低的桥本甲状腺炎无纠正治疗: !例甲状腺炎类型不详，无甲状腺功能改变。33.3％ (1/3)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围: 1.2-8.8*月) 。
垂体炎
在接受本品治疗的患者中，共1 例(0.1％)发生I级乘体炎。至乘体炎发生的时间是1.9个月，持续的时间是3.8 月。
肾上腺功能不全
在接受本品治疗的患者中，共4例(0.4％) 发生肾上腺功能不全，其中1级为1例(0.1％)，2级为2例(0.2％) ，3级为1例(0.1％)。至肾上腺功能不全发生的中位时间是4,6个月(范围:2-14.9月)，持续的中位时间是1.5个月(范围: 1-8月) 。I 例(0.1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％) 患者暂停本品治疗。1例接受氢化考地松替代治疗。4 例患者均未缓解。
高血糖症及1型糖尿病
在接受本品治疗的患者中，其15例(1.5％)发生血糖升高，其中I级为8例(0.8％)，3级为6例(0.6％)，4级为1例(0.1％)。至血糖升高发生的中位时间是1.5个月 (范围: 0.1-6.7月)，持续的中位时间是0.7个月(范围: 0-8月)。I例(0.1％)患者暂停用药。8例患者接受降糖药物治疗。60.0％ (9/15) 的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围: 0.1-8.3 月) 。
共2例(0.2％) 发生糖尿病，均为了3 级。其中1例至精尿病发生的时间为8.8个月，持续时间为2个月,该患者接受胰岛素治疗后缓解，未改变卡瑞利珠单抗用药。I例息者至糖尿病发生的时间为13.7个月，持续时间为1个月，后暂停给药，尚米缓解，未给与胰岛素治疗。
免疫祖关皮肤不良反应
在接 受本品治疗的患者中,共28例(2.8％)发生免疫相关性皮肤不良反应。其中1级为13例( 1.3％)，2级为8例(0.8％)，3级为7例(0.7％)
至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为1.6个月(范围: 0-14.4月) ，持续的中位时间是2.0个月(范围: 0-16月)。 1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，了例(0.3％)患者暂停本品治疗，18例 (1.8％)接受外用皮质类固醇药物治疗。2例(02％2接受了高剂量皮质类固醇(240 mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为5833mg (范围:/80.0-66.7)，中位给药持续时间为2.4个月(范围: 0.1-4.7)。64.3％ (18/28) 的患者病情缓解，至缓解的相位时间为2.6个月 (范围: 0-16.5月) 。
免疫相关性顾腺炎
在接受本品治疗的患者中，共13 例(13％)发生免疫相关性淀粉酶升高或脂肪酶升高，无免疫相关性胰腺炎发生。其中脂肪酶升高共10例(1.0％) , 3级为6例(0.6％)，4级为4例(0.4％)。发生淀粉酶升高共了例(0.3％)，3例均为3级。至脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位时间是1.4个月(范围: 4-12.3月) ，持续的中位时间是1.5个月(范围: 0-11 月)。均无临床症状，未接受相关治疗。84.6％ (11/13)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.5个月(范围: 0.6-10.9月) ,
免疫相关性血小板减少症
在接受本品治疗的患者中，共17例(1.7％) 发生免疫相关性血小板计数降低，其中3级为12例(1.2％)，4级为5例(0.59％)。至血小板计数降低发生的中位时间是4.1个月(范围: 4-11.6月)，持续的中位时间是0.9个月(范围: 0-8月) 。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，3例(0.3％)患者暂停本品治疗。52.9％ (9/17) 的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围: 0.1-8.3*月)。
兔疫相关性心肌炎
在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生免疫相关性心肌炎,其中1级为2例(0.2％)，5级为1例<0.1％)。至心肌炎发生的中位时间是1.1个月(范围: 0.3-1.5 月)，持续的中位时间是0.9个月(范围: 0-1月)。1例受试者接受了高剂量皮质类固醇激素的治疗，100 mg/E, 治疗持续0.03月。33.3％ (1/3)的患者病情缓解，至缀解的中位时间为1.4个月(范围: 0.1*14月) 。
其他本品已观察到的免疫相关不良反应
在接受本品治疗后，报道的其他免疫相关不良反应如下(各项免疫性相关不良反应均只发生了1例(0.1％) ) ;
感染及侵染类疾病:结膜炎(2级)、脾脓肿(3 级)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:肌炎(2级)胃肠系统疾病:口腔黏膜炎(3级)眼器官疾病:光电性结膜炎(3级)
其他问类产品报道的免疫相关不良反应
其他抗PD-1/PD-LI抗体报导的(S1％)免疫相关性不良反应如下:血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征;心脏器官疾病:心包炎、心肌梗死;
眼器官疾病:伏格特小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎;
免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病:
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍;
各类神经系统疾病:脑炎.脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹) ;
皮肤及皮下组织类疾病:史蒂文斯约翰逊综合征(Stgvens-Johnson syndrome, SJS> 、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)、类天疱疮，银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎; 3205
血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性环死性淋巴统炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchi lymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
输液反应
在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，超敏反应、输液相关反应的发生率为0.5％ (5/986)，其中2级为3例，3级为2例。2例患者接受了高剂量皮质类固醇( 1例为66mg等效剂量泼尼松，另1例为132 mg等效剂量泼尼松)，5例患者病情均获得缓解，至缓解的中位时间是0.1个月(范围: 0.0-1.8 月)。
免疫原性
所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响,因此应慎重比较不同产品的ADA发生率,
在接受卡瑞利珠单抗每2周1次，I mng/kg (13例)、3mg/kg (12例)、10mghkg (12例)、60mg(24例)、200 mg (35例) 、400 mg (21例)等不同剂量治疗的共1 17例患者中进行抗药抗体检测。抗药抗体检测流程为，通过电化学发光方法筛选，进- -步确证血清中抗药抗体和抗体滴度,再经过验证的细胞学方法检测血清中抗药中和抗体，17例 ( 14.5％)患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，1例(0.9％)患者检出中和抗体活性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。
