临床试验经验

因为各项临床试验是在不同的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中观察到的发生率进行直接比较，并且不能体现出临床实践中的发生率。

下列严重不良反应在下文和说明书其他位置都有描述：

速发过敏反应和超敏反应（参见[注意事项]）。

在临床试验中，阿糖苷酶α治疗最常见的不良反应（≥5％）是超敏反应，包括速发过敏反应、皮疹、发热、面部潮红／发热感、荨麻疹、头痛、多汗、恶心、咳嗽、血氧饱和度降低、心动过速、呼吸急促、胸部不适、头晕、肌肉抽搐、激动、发绀、红斑、高血压／血压升高、苍白、寒战、震颤、呕吐、疲乏和肌痛。

婴儿型和幼年型庞贝病临床试验

在39例1月龄至3岁半的婴儿型庞贝病患者中开展了2项多中心、开放性临床试验。约有一半的患者（54％）为男性。患者每隔一周接受一次20或40mg／kg阿糖苷酶α治疗，治疗器为1～106周（平均61周）。

在阿糖苷酶α治疗中，最严重的不良反应包括速发过敏反应和急性心肺衰竭。

在临床试验中，最常见的需要干预的不良反应是超敏反应，在接受阿糖苷酶α治疗的患者中发生比例为20/39（51％），这些反应包括皮疹、发热、荨麻疹、面部潮红、血氧饱和度降低、咳嗽、呼吸急促、心动过速、高血压／血压升高、苍白、寒战、呕吐、发绀、激动和震颤。这些反应更可能发生于输注速率较高时。在接受抗组胺药、解热药和／或皮质类固醇药物预治疗的一些患者中，也仍会出现超敏反应。

表2对上述临床试验中阿糖胞苷α治疗组≥5％的患者（2例或2例以上患者）发生的所有不良反应进行了总结。

在18例未接受过治疗的婴儿型庞贝病患者中开展了1项开放性、单中心临床试验，患者仅接受了注射用阿糖苷酶α治疗。这些患者出现的不良反应与其他临床试验中婴儿型庞贝病患者接受注射用阿糖苷酶α治疗时出现的不良反应相似。

在其他临床试验和扩大供应计划中，婴儿型庞贝病患者在接受注射用阿糖苷酶α治疗时出现的其他超敏反应包括网状青斑、易激惹、干呕、流泪增加、室性期外收缩、结性节律、罗音、呼吸道刺激和冷汗。

在一项正在进行的开放性前瞻性研究中，评价了注射用阿糖苷酶α在99例庞贝病患者（男性51例，女性48例）中的安全性，该研究入选了年满12月龄及以上的患者，患者之前接受了160L规模生产的注射用阿糖苷酶α治疗，后来改为4000L规模生产的注射用阿糖苷酶α治疗。患者年龄为1～18岁，中位治疗持续时间为437天（范围：13～466天）。在改用4000L规模生产的注射用阿糖苷酶α治疗后，没有新的安全性发现。

晚发型庞贝病临床试验

对晚发型庞贝病患者的不良反应评估基于一项随机、双盲、安慰剂对照试验中90例10～70岁的患者（男性45例，女性45例）接受20mg／kg注射用阿糖苷酶α或安慰剂治疗的暴露数据。在阿糖苷酶α治疗组，最年轻的患者年龄为16岁，在安慰剂治疗组，最年轻的患者年龄为10岁。所有患者都未曾接受酶替代疗法。以2:1的比例对患者随机分组，给予注射阿糖苷酶α或安慰剂治疗，每隔一周一次，持续治疗78周（18个月）。在该研究人群中，注射用阿糖苷酶α组包括34例男性和26例女性（n=60），安慰剂组包括11例男性和19例女性（n=30）。注射用阿糖苷酶α治疗组有2例患者因为速发过敏反应而停止试验。

注射用阿糖苷酶α治疗组报告的严重不良反应包括速发过敏反应，其表现为血管性水肿、咽喉缩紧感和胸痛／不适。一例有wolff-parkinson-white综合征病史的患者发生室上性心动过速的严重不良反应。

注射用阿糖苷酶α治疗组最常见的不良反应（≥3％；2例或以上患者）是超敏反应，包括速发过敏反应、头痛、恶心、荨麻疹、头晕、胸部不适、呕吐、多汗、面部潮红／发热感、血压升高、感觉错乱、发热、局部肿胀、腹泻、瘙痒、皮疹和咽喉缩紧感。

在对照临床试验中，与安慰剂治疗组患者相比，在注射用阿糖苷酶α治疗组≥3％患者中发生的迟发型反应（定义为在注射用阿糖苷酶α输注结束后2～48小时发生的不良反应）包括多汗。在注射用阿糖苷酶α治疗组患者中发生的其他迟发型反应包括疲乏、肌痛和恶心。患者应告知发生迟发型超敏反应的可能性，并应该向患者提供适当的随访说明。

表3对上述随机、双盲、安慰剂对照研究中，注射用阿糖苷酶α治疗组发生率至少达3％并且高于安慰剂治疗组的最常见的不良反应进行了总结。

在临床试验中，可以根据临床需要，通过暂停输注、降低输注速率、使用抗组胺药、皮质类固醇药物、静脉输液和／或氧疗对速发过敏反应和超敏反应进行治疗。在有些速发过敏反应病例中，还使用了肾上腺素。发生速发过敏反应或超敏反应的患者在重新接受注射用阿糖苷酶α治疗时需要谨慎。

免疫原性

与所有治疗型蛋白一样，阿糖苷酶α也具有潜在的免疫原性。数据显示了采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测出抗阿糖苷酶α抗体阳性，并且采用放射免疫沉淀法（RIP）确认阿糖苷酶α特异性IgG抗体阳性的患者比例。

在两项婴儿型庞贝病患者临床试验中，大部分患者（34/38；89％）显示抗阿糖苷酶α的IgG抗体阳性。有证据显示，在抗阿糖苷酶α抗体滴度持续较高的一些患者中，阿糖苷酶α治疗的临床疗效下降（参见[注意事项]）。在体外研究中，对临床试验中一些IgG阳性患者进行了回顾性评价，检测是否存在酶活性和／或摄入抑制呈阳性的抑制抗体。此外，在CRIM阴性的婴儿患者中，具有抑制活性的IgG抗体滴度持续较高时临床治疗疗效下降。接受阿糖苷酶α治疗的患者在发生运动功能下降后，应该对中和酶摄入或活性的抑制抗体进行检测。

在迟发型患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，阿糖苷酶α治疗组有可用样本的所有患者（N=59，100％）都对阿糖苷酶α产生了IgG抗体。大多数患者在前三个月内产生IgG抗体（血清转换中的中位时间为4周）。IgG抗体评价滴度和峰值与不良反应的发生没有明显联系。

在59例可评价患者中，未检测出酶活性抑制呈阳性的抗体。截至第78周，在59例患者中检测出18例（31％）存在抑制细胞摄入的抗体滴度。所有其他患者都显示细胞摄入抑制抗体阴性。在摄入抑制抗体阳性的患者中，IgG滴度有高于摄入抑制阴性患者的趋势。在32例药代动力学（PK）样本可评价患者中，5例患者显示摄入抑制阳性。目前尚未完全理解此现象对于体外抑制有何临床意义。与未产生抑制抗体（第0周）时相比，在产生抑制抗体的5例患者中（第52周），4例患者的清除率数值大约增加至原来的1.2～1.8倍（参见[药理毒理]）。

在临床研究或上市后环境中，对一些患者进行了阿糖苷酶α-特异性IgE抗体检测。对出现中度至重度或复发性超敏反应的患者进行了检测，因为怀疑这些患者出现肥大细胞激活。其中一些阿糖苷酶α-特异性IgE抗体阳性的患者出现速发过敏反应（参见黑框警告、[注意事项]）。

在阿糖苷酶α特异性IgE抗体阳性并且发生超敏反应的一些患者中，可以使用较慢的输注速率和较低的起始剂量重新开始阿糖苷酶α治疗，并在密切的临床监督下继续注射用阿糖苷酶α治疗（参见[药理毒理]）。

对阿糖苷酶产生IgE抗体的患者发生速发过敏反应和超敏反应的风险增加，因此，在注射阿糖苷酶α治疗期间，应该对这些患者进行更加密切的监测。

抗体形成的检测主要取决于检测方法的敏感性和特异性。此外，检测中观察到的抗体阳性率（包括中和抗体）可能受到多个因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、伴随药物和基础疾病。因此，对阿糖苷酶α抗体的发生率与其他抗药抗体的发生率进行比较可能会令人误解。

上市后经验

在注射用阿糖苷酶α的上市后用药期间，观察到以下不良反应。因为这些反应是由患者自发报告的，报告人群的大小不确定，所以通常无法可靠地估计这些反应的发生频率，或确定这些反应与药物暴露之间的因果关系。

在注射用阿糖苷酶α的上市后经验中，有严重不良反应报告，包括速发过敏反应（参见黑框警告、[注意事项]）。在既往存在肥大性心肌病的婴儿型庞贝病患者中，报告了可能与体液过多有关的急性心肺衰竭（参见黑框警告、[注意事项]）。

在接受注射用阿糖苷酶α治疗的一些患者中，已经观察到复发性不良反应，包括流感样疾病或多种事件同时发生，如发热、寒战、肌痛、关节痛、疼痛或疲乏，多在注射用阿糖苷酶α输注结束后发生，并且通常持续1～3天。

大部分患者可以采用较低剂量重新开始注射用阿糖苷酶α治疗，和／或在抗炎药和／或皮质类固醇药物预治疗背景下重新开始注射用阿糖苷酶 α治疗，并且可以在密切的临床监督下继续注射用阿糖苷酶α治疗。

除了临床试验中报告的超敏反应外（参见[不良反应]），以下超敏反应已经有至少2例患者报告，包括：速发过敏反应性休克、呼吸衰竭、呼吸停止、心脏停搏、缺氧、呼吸困难、哮鸣、惊厥、四肢厥冷、躁动、精神紧张不安、背痛、喘鸣、咽部水肿、腹痛、呼吸暂停、肌痉挛和结膜炎。此外还有一例甲状旁腺机能亢进病例报告。

在注射用阿糖苷酶α的上市后安全性经验中，已经报告了全身性反应和免疫介导的皮肤反应，包括激发于膜性肾小球肾炎的蛋白尿和肾病综合征，以及坏死性皮肤病变（参见[注意事项]）。