甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓和胃肠道，口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。其它有不适、过度疲劳、寒战发热、头痛、头晕、困倦、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵抗力下降。一般而言，不良反应的发生率和严重性与用药的剂量和频率有关。不同系统的不良反应报道如下：

1、皮肤和超敏反应：皮炎、红斑疹、瘙痒、荨麻疹、光过敏、色素减退/色素沉着、脱发、脉管炎、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病和指甲改变。每次给药后银屑病病灶可能会出现持续1至2天的发烫和红斑。同时接受紫外线照射会使银屑病所致的皮损加重恶化。有报道银屑病患者出现皮肤溃疡，并且有少数类过敏反应的报道。放射性皮炎和晒斑可能会重新出现。曾报道甲氨蝶呤用药后几天内儿童和成年患者发生严重的、偶尔致死的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、斯-约二氏综合征（Steven-JohnsonSyndrome）、剥脱性皮炎、皮肤溃疡/坏死和多形性红斑。肿瘤和非肿瘤患者在接受单剂量或多剂量甲氨蝶呤治疗后上述毒性反应显著。

2、血液和淋巴系统：骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血清白蛋白下降、贫血（包括再生障碍性贫血）、嗜酸性粒细胞增多、全血细胞减少、粒细胞缺乏、低丙种球蛋白血症、淋巴结病和增生异常。可能会出现下列临床表现如发热、感染、不同部位的出血和败血病。也有报道发生巨幼红细胞性贫血，主要发生在长期接受甲氨蝶呤治疗的老年患者。连续甲氨蝶呤治疗时应允许补充叶酸以减轻贫血。

3、胃肠道：粘膜炎（牙龈炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食欲减退，恶心，呕吐，腹泻，腹部不适，呕血，黑便，胃肠道溃疡与出血，肠穿孔，肠炎，急性和慢性肝细胞毒性导致的急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲氨蝶呤对肠粘膜的损伤极少会导致吸收不良或中毒性巨结肠。常有肝功能检查结果改变（转氨酶和LDH水平升高）的报道，但是一般停药后一个月内恢复。

4、泌尿生殖系统：肾功能衰竭、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子产生或精子发生缺陷、暂时性少精液症、泌尿生殖器或月经异常、不育症、流产、胎儿缺陷、死胎、严重的肾病、阴道炎、阴道溢液。

5、心血管系统：心包炎、脉管炎、心包积液、低血压和血栓事件（包括动脉血栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉炎和肺动脉栓塞）。

6、神经系统：报道有头痛、困倦、视力模糊、嗜睡、运动功能障碍、颅神经麻痹、白质脑病、脑病及昏迷。鞘内注射后可能会出现失语症、轻偏瘫、局部麻痹、惊厥及格林-巴利综合征和脑脊液压力增加。低剂量用药后，偶有患者出现暂时的精细认知障碍、情绪改变或罕见颅骨感觉障碍的报道。有报道接受鞘内注射甲氨蝶呤同时头颅照射的患儿出现认知缺损。有报道接受颅脊椎照射的患者静脉内输注大剂量甲氨蝶呤后出现白质脑病。

在鞘内注射或大剂量使用甲氨蝶呤后，可能发生的中枢神经系统毒性分类如下：（1）化学性蛛网膜炎，表现为头痛、背痛、项强直和发热；（2）一般为暂时性的局部麻痹，表现为截瘫和CSF压力增高累及一个或多个脊神经根；（3）治疗后数月至数年可出现一种迟发综合症，其特征为坏死性白质脑病，表现为意识模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共济失调、痴呆、偶尔和罕见的剧烈惊厥和死亡。上述反应均与剂量相关，而且当鞘内注射甲氨蝶呤剂量超过50mg并联合头颅照射及全身甲氨蝶呤治疗时容易发生。

7、肺部：有报道出现间质性肺炎导致的死亡、间质纤维化和可逆性肺部嗜酸细胞浸润症，偶尔有慢性间质性阻塞性肺疾病和肺泡炎发生。甲氨蝶呤引起的肺部毒性通常表现为：发热、咳嗽（特别为无痰干咳）、呼吸困难、胸痛、低氧血症和/或肺部浸润的放射学依据（通常为弥漫性和/或蜂窝状）。

8、眼部：结膜炎、不明原因的严重视力改变，包括短暂失明。

9、致癌性：在人类有报道细胞毒药物与第二肿瘤发生风险的增加有关。有文献报道接受甲氨蝶呤治疗的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和肿瘤溶解综合症。有证据表明使用甲氨蝶呤后出现动物体细胞和人类骨髓细胞染色体破坏。

10、感染：曾有报道因肿瘤和非肿瘤疾病而接受甲氨蝶呤治疗的患者出现致死性的机会性感染。卡氏肺囊虫性肺炎是最常见的一种感染。其它报道的感染包括肺炎、败血症、诺卡氏菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯疱疹病毒性肝炎、弥散性单纯疱疹、致死性败血症和巨细胞病毒包括巨细胞病毒性肺炎。

11、其它：其它曾报道与使用甲氨蝶呤相关的或由甲氨蝶呤引起的反应有代谢改变、糖尿病加重、骨质疏松（包括股骨头无菌性坏死）、组织细胞异常改变、关节痛/肌痛、蛋白尿、结节病、应力性骨折、性欲减弱、阳痿甚至猝死。