临床试验经验

由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。

单药治疗和联合治疗

盐酸二甲双胍

二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中，二甲双胍治疗受试者中报告率>5％的腹泻及恶心/呕吐比安慰剂治疗组更常见(腹泻9.6％比2.6％、恶心/呕吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药。

沙格列汀

在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予受试者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)药物(吡格列酮或罗格列酮)和格列本脲，将受试者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。1项单药治疗和二甲双胍联合治疗的试验中，还包括了沙格列汀10mg剂量组(非批准规格)。

对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据(包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者)进行汇总分析，结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似(分别为72％、72.2％与70.6％)。由于不良事件而中止治疗的受 试者比例分别为：2.5mg组为2.2％、5mg组为3.3％、安慰剂组为1.8％。导致提前中止治疗最常见不良事件(2.5mg治疗组至少报告2例，或5mg治疗组至少报告2例)包括淋巴细胞减少(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.5％与0％)、皮疹(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.2％、0.3％与0.3％)、血肌酐升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.3％、0％与0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.2％与0％)。汇总分析报告中，沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表1。

表1: 安慰剂对照试验*中报告的服用沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)

* 5 项安慰剂对照试验，其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验、1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1 项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了 24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者的数据。

在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的受试者中，头痛(6.5％)是唯一的发生率≥5％

且高于安慰剂组的不良反应。

在汇总分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组受试者报告的发生率≥2％，且与安慰剂组相比发生率≥1％的不良事件包括：鼻窦炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.9％、2.6％与 1.6％)、腹痛(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.4％、1.7％与 0.5％)、胃肠炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 1.9％、2.3％与 0.9％)和呕吐(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.2％、2.3％与 1.3％)。

沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的受试者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。

临床试验中观察到 1 例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。

该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。

与胰岛素联用

在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL，参见不良反应，临床试验经验)，沙 格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。

对于应用药物初始治疗的2型糖尿受试者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应

对应用药物初始治疗的受试者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24 周的、阳性对照试验中，发生率≥5％的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表2。

表2: 药物初治疗的受试者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在(沙格列汀5mg 二甲双胍)治疗组中发生率≥5％，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应

*二甲双胍的初始剂量为 500mg/天，逐渐增加到最高剂量 2000mg/天。

使用沙格列汀和二甲双胍联合治疗的受试者中——沙格列汀联合二甲双胍速释剂、或作为初始治疗受试者的合并用药，腹泻是唯一的两项研究各治疗组中发生率≥5％的胃肠道相关事件。二甲双胍速释剂联合沙格列汀的试验中，沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg及安慰剂组的腹泻发生率分别是9.9％、5.8％和11.2％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀5mg 二甲双胍速释剂组的腹泻发生率是6.9％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是7.3％。

低血糖

低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。未要求同时进行血糖检测以进一步确认或在部分受试者血糖值正常。因此，无法最终确定所有的报告反映的是真实的低血糖。

沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀 2.5mg、5mg 和对照组低血糖报告的发

生率分别为 4.0％、5.6％和 4.1％。在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5mg 组、5mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8％、5.8％和 5％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀 5mg 二甲双胍速释剂组的低

血糖报告率是 3.4％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是 4％。

一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀 5mg 与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为 3％(13 个受试者报告 19 例事件)和 36.3％(156 个受试者报告 750 例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为 0％(0 例)和 8.1％(35 例)(p＜0.0001)。

在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀 5mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 18.4％和 19.9％。但确认的低血糖发生率，沙格列汀5mg 治疗组(5.3％)要高于安慰剂治疗组(3.3％)。在联合使用胰岛素和二甲双胍的受试者中，确诊症状性低血糖的发生率在沙格列汀组中为 4.8％，在安慰剂组中为 1.9％。

在沙格列汀联合二甲双胍 磺脲类的试验中，低血糖的总报告率在沙格列汀5mg 组中为 10.1％，在安慰剂组中为 6.3％。确诊低血糖在沙格列汀治疗受试者中的报告率为 1.6％，在安慰剂治疗受试者中为 0％(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。

过敏反应

沙格列汀

对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中，过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5％、1.5％和0.4％。发生这些事件的沙格列汀治疗的受试者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到受试者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的受试者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。

感染

沙格列汀

根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，4959例沙格列汀治疗受试者中有6例结核病病例报告(0.12％)(1.1例/1000患者年)，而2868例对照剂治疗受试者中无一例结核病病例报告。这6例病例中2例经实验室检查得到证实。其余病例报告的信息有限，或疑似结核病诊断。6例病例中无一例

发生于美国或西欧， 1例发生在加拿大，该受试者来源印度尼西亚，近期去过印度尼西亚。截至接获结核病例报告，沙格列汀治疗的持续时间范围是144至929天。4例病例中治疗后淋巴细胞计数都在参考值范围内。1例受试者开始沙格列汀

治疗前患有淋巴细胞减少症，整个沙格列汀治疗期间其计数保持稳定。最后1例受试者在结核病报告前约4个月，发生独立的淋巴细胞计数低于正常值。尚无沙格列汀使用相关的结核病自发性报告。其因果关系尚未确立。迄今为止病例太少，不能确定结核病与沙格列汀使用是否有关。

根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，有一例沙格列汀治疗受试者的病例可能是机会性感染，该受试者在沙格列汀治疗约600天后，发生了可疑的经食物传播的致死性沙门氏菌败血症。尚无与沙格列汀使用 相关的机会性感染的自发性报告。

生命体征

沙格列汀

沙格列汀治疗(联合或者不联合二甲双胍)的受试者中未观察到有临床意义的生命体征变化。

实验室检查

淋巴细胞绝对计数

在接受沙格列汀治疗的受试者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL的受试者比例分别为0.5％、1.5％、1.4％和0.4％。虽然有些受试者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分受试者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。

与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)受试者的淋巴细胞数的影响尚未明确。

维生素B12浓度

盐酸二甲双胍

二甲双胍可能降低血清维生素B12的浓度。使用本品治疗的受试者，建议每年测定一次血液学参数，如若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见注意事项，维生素B12浓度)。

上市后经验：

在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。

超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见禁忌和注意事项，超敏反应)。

急性胰腺炎(参见适应症，使用限制和注意事项，胰腺炎)。