同品种临床试验数据

因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

在全球的临床试验中，共有超过6550名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试验中，分别有716，389和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗。对于按需服用他达拉非片，分别有超过1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的治疗。

按需服用他达拉非片

在持续12周的8项主要的安慰剂对照3期研究中，平均年龄为59岁（范围为22~88），接受他达拉非10 mg或20 mg治疗的患者因不良事件而退出的百分率为3.1%，与之相比，接受安慰剂治疗的患者为1.4%。

按照安慰剂对照临床试验中的建议给药，按需服用他达拉非片发生如下不良事件（见表1）。

表1：在按需服用他达拉非片的8项主要的安慰剂对照3期研究中（包括一项在糖尿病患者中进行的研究），急需治疗不良事件的发生率在他达拉非片（10 或 20 mg）治疗组为≥2%，且高于安慰剂组

不良事件 安慰剂

(N=476) 他达拉非5 mg (N=151) 他达拉非10 mg (N=394) 他达拉非20 mg (N=635)

头痛 5% 11% 11% 15%

消化不良 1% 4% 8% 10%

背痛 3% 3% 5% 6%

肌痛 1% 1% 4% 3%

鼻充血 1% 2% 3% 3%

潮红a 1% 2% 3% 3%

肢体痛 1% 1% 3% 3%

a潮红包括：面潮红和潮红

每日一次服用他达拉非片

在持续12或24周的3项安慰剂对照3期研究中，平均年龄为58岁（范围为21~82），接受他达拉非治疗的患者因为不良事件而退出的百分率为4.1%，与之相比，安慰剂治疗的患者为2.8%。

在持续12周的临床试验中报告了以下不良事件（见表2）：

表2：在每日一次服用他达拉非片的3项为期12周的主要的安慰剂对照3期研究中（包括一项在糖尿病患者中进行的研究），急需治疗不良事件的发生率在他达拉非片每日一次给药（2.5 或 5 mg）治疗组为≥2%，且高于安慰剂组

不良事件 安慰剂

(N=248) 他达拉非2.5 mg

(N=196) 他达拉非5 mg

(N=304)

头痛 5% 3% 6%

消化不良 2% 3% 5%

鼻咽炎 4% 4% 3%

背痛 1% 3% 3%

上呼吸道感染 1% 3% 3%

面色潮红 1% 1% 3%

流感 2% 3% 2%

肌痛 1% 2% 2%

咳嗽 0% 4% 2%

腹泻 0% 1% 2%

鼻充血 0% 2% 2%

肢体疼痛 0% 1% 2%

支气管炎 1% 2% 0%

尿路感染 0% 2% 0%

胃食管反流 0% 2% 1%

腹痛 0% 2% 1%

一项24周安慰剂对照的3期临床研究报告了以下不良事件（见表3）：

表3：在每日一次服用他达拉非片的1项24周安慰剂对照3期研究中，急需治疗不良事件的发生率在他达拉非片每日一次给药（2.5 或 5 mg）治疗组为≥2%，且高于安慰剂组

不良事件 安慰剂

(N=94) 他达拉非2.5 mg

(N=96) 他达拉非5 mg

(N=97)

鼻咽炎 5% 6% 6%

病毒性胃肠炎 2% 3% 5%

流感 3% 5% 3%

背痛 3% 5% 2%

上呼吸道感染 0% 3% 4%

消化不良 1% 4% 1%

胃食管反流疾病 0% 3% 2%

肌痛 2% 4% 1%

高血压 0% 1% 3%

鼻充血 0% 0% 4%

表1和表2中描述了背痛和肌痛的发生率。在他达拉非的临床药理学试验中，背痛和肌痛一般发生在给药后12~24小时，通常在48小时内得以缓解。他达拉非治疗引起的背痛/肌痛的特点是，弥散性的双下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不适，采取卧姿会使之加剧。一般而言，发生的疼痛严重程度为轻度或中度，无需治疗即可缓解，但是也有较低发生率的严重背痛报告（所有报告<5%）。如果需要进行治疗，对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药一般是有效的；然而，少数需要治疗的受试者，采用了弱麻醉剂（如可待因）。总体而言，按需服用他达拉非片的所有受试者中，约有0.5%因为背痛/肌痛而终止治疗。在为期1年的开放扩展研究中，分别有5.5%和1.3%的患者报告了背痛和肌痛。诊断检验，包括炎症、肌肉损伤和肾损伤的测定表明，没有具有医学意义的病理基础。在表2中描述了每日一次服用他达拉非片的发生率。在每日一次服用他达拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般为轻度或中度，退出率为0.3%。

在所有按需服用他达拉非片治疗勃起功能障碍的安慰剂对照临床试验中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高（2.5%的患者）。

在所有他达拉非片的研究中，色觉变化的报告是罕见的（<0.1%的患者）。

以下小节中指出了在每日一次或按需服用他达拉非片的对照临床试验中，报告的其他较为少见（<2%）的不良事件。这些事件与他达拉非片的因果关系并不明确。这份列表中未包括极轻微的事件，与药物无明确关系的事件，以及不准确无意义的报告。

全身——无力，面部水肿，疲劳，疼痛，外周性水肿

心血管——心绞痛，胸痛，低血压，心肌梗死，直立性低血压，心悸，昏厥，心动过速

消化——肝功能检查异常，口干，吞咽困难，食管炎，胃炎，r-谷氨酰转移酶（GGTP）升高，稀便，恶心，上腹痛，呕吐

肌肉骨骼——关节痛，颈痛

神经——头晕，感觉减退，失眠，感觉异常，嗜睡，眩晕

呼吸—— 呼吸困难，鼻出血，咽炎

肾脏和泌尿——肾损害

皮肤和附件——瘙痒，皮疹，出汗

眼部——视觉模糊，色觉改变，结膜炎（包括结膜充血），眼痛，流泪增加，眼睑肿胀

耳部——听力突然降低或丧失，耳鸣

泌尿生殖——勃起增加，自发性阴茎勃起

上市后经验

他达拉非片批准上市之后发现了以下的不良反应。由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此并不能可靠的估算其发生率或建立与药物暴露水平的因果关系。选择这些事件的原因包括严重性、报告频率、缺乏明确的其他原因或上述原因都有。

心血管和脑血管——严重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心动过速，在上市后有报道与服用他达拉非有时间关系。其中大多数患者（并非所有患者）原本就有心血管风险因素。据报告，很多事件发生于性生活过程中或之后不久，很少发生在服药后但未进行性生活。其他则是在服用他达拉非片进行性生活后数小时到数天后报告的。不能确定这些事件是否与他达拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病这些因素的共同作用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。

全身——超敏反应，包括荨麻疹，斯约二氏综合征，以及剥脱性皮炎。

神经——偏头痛，癫痫，以及癫痫发作，短暂性遗忘症

眼部——视野缺失，视网膜静脉闭塞，视网膜动脉闭塞

非动脉性前部缺血视神经病变（NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy），是视力减退包括永久性失明的一项原因，在上市后罕见与磷酸二酯酶5（PDE 5, Phosphodiesterase 5）抑制剂，包括与他达拉非片有时间关系的报告。这些患者大多数（但并非全部）原来就有发生NAION的解剖学或血管风险因素，包括但不限于：杯盘较小（“视神经盘拥挤”），年龄超过50岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症以及吸烟（见【注意事项】）。

耳部——在上市后报告了突发性听力减低或丧失的病例，与使用PDE5抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。在某些病例中报告了医学条件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多数病例中，医疗随访信息有限。不能确定这些事件是否与使用他达拉非片，患者原有的丧失听力的风险因素，与这些因素的共同作用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。

泌尿生殖——持续勃起（见【注意事项】）。