复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结

在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量 1.3 mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的

地塞米松对照 III 期试验（M34101-039），治疗 669 例经 1~3 线治疗后复发或难治性多发

性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的 II 期试验，治疗 202 例至少曾接受过 2 种治

疗且近期发现疾病进展的患者（M34100-025）；一项评价硼替佐米剂量-效应的 II 期临床试

验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米 1.0 mg/m2或 1.3 mg/m2治疗（M34100-024），

这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。

表6：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的II期和III期临床试验中硼替佐米的不良反应

复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结

在一项 III 期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量 1.3 mg/m2下的安全性和有效性

。这是一项在 222 名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、

对照试验。

表7：在静脉注射给药对比皮下注射给药治疗复发的多发性骨髓瘤的III期临床试验中，≥10％

患者报告的硼替佐米药物不良反应

虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中

总发生率相差超过10％的药物不良反应。

表8：在治疗复发的多发性骨髓瘤的III期试验中，静脉注射给药治疗组与皮下注射给药治疗组

间总发生率相差>10％ 的药物不良反应，按毒性分级和是否导致停药分类

接受皮下给药的患者发生 3 级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给

药组低 13％（分别为 57％ 对 70％），导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低 5％（22％ 对

27％）。有关腹泻（皮下组为 24％ 对静注组为 36％）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为 6％ 对静注

组为 19％）、虚弱状态（皮下组为 27％ 对静注组为 39％）、上呼吸道感染（皮下组为 14％ 对

静注组为 26％）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为 38％ 对静注组为 53％）的总体发

生率，皮下组比静注组低 12％~15％。另外， 3 级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组

比静注组低 10％（皮下组为 6％ 对静注组为 16％），而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下

组（5％）比静注组（12％）低 7％。

有 6％的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有 2 名（1％）受试者报

告有重度反应。这些重度局部反应包括 1 例瘙痒，1 例发红。这些反应很少导致剂量调整，

经过 6天（中位数）后均消退。

复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗

下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少 10％患者报告的硼

替佐米药物不良反应（MMY-2036 研究）。表9：≥10％患者报告的硼替佐米药物不良反应的发

生率 （MMY-2036研究）

硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松（MMY-2045 研究）或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比

星脂质体（DOXIL-MMY-3001 研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少 10％患者报告的药物不良

反应。

表10：最常见的（任一治疗组至少10％患者报告）治疗期间出现的药物不良反应，根据毒性级

别、系统器官分类、首选术语分类，安全性分析集（DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究）

未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结

下表列出了在一项前瞻性 III 期研究中，未经治疗的 340 例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静

脉注射（1.3 mg/m2）合用 MP 联合疗法[美法仑（9 mg/m2）和泼尼松（60 mg/m2）]的安全性

数据。

表11：在硼替佐米合用MP联合疗法的试验中，≥10％的患者报告的治疗中出现的与药物相关的

不良事件

带状疱疹病毒再激活

医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加 III 期研究的未经治疗的

多发性骨髓瘤患者中，与 MP 治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用 MP 组的患者中

更常见（分别为 4％和 14％）。在硼替佐米合用 MP 治疗组中，26％的患者接受了抗病毒预防，

在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为 17％，而在接受预防性抗病毒治疗的患

者中为 3％。

在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m2）后，

可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在 MMY-3003 研究中，410 名接受硼替佐米

联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与 411 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患

者进行对比；在 IFM2005-01 研究中，239 名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与 239

名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 MMY-3010 研究中，130 名接

受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与 126 名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患

者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005-01 和 MMY3010）若在移植情况下进行，则下

表中所列不良反应仅限于诱导期。

表12：诱导期发生率≥10％的治疗中出现的药物不良反应的发生率

中国患者的不良反应

此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入硼替

佐米联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关

不良事件。

表13：中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件

复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结

在一项 II 期临床研究中（M34103-053）评价了 155 例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐

米的推荐剂量 1.3 mg/m2的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性

骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现

的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套

细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结

表 14 描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中 240 例未经治疗的套细胞淋巴瘤

患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m2）与利妥昔单抗（375 mg/m2）、环磷酰胺（750

mg/m2）、多柔比星（50 mg/m2）和泼尼松（100 mg/m2）（VcR-CAP）联合治疗。

两组中≥3 级出血事件的发生率相似（VcR-CAP 组 4 例，R-CHOP 组 3 例）。VcR-CAP 组的

所有≥3 级出血事件均消退且无后遗症。

VcR-CAP 组中有 31％患者报告了感染，R-CHOP 组中有 23％患者报告了感染。两组均报告了

呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎（VcR-CAP 组为 8％，R-CHOP 组为 5％

）。

VcR-CAP 组和 R-CHOP 组带状疱疹再激活的发生率分别为 4.6％和 0.8％。研究方案修订版中

规定必须使用预防性抗病毒治疗。

表 14：比较 VcR-CAP 和 R-CHOP 的套细胞淋巴瘤研究（研究 LYM-3002，N=482）中最常

报告（≥5％）的 3 级和≥4 级不良反应

上市后经验

以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表 15。

以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：

很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且<1/10）；少见（≥1/1000，且<1/100）；罕见

（≥1/10000，且<1/1000）；极罕见（<1/10000，包括个别病例）。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。

并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

表15: 上市后不良反应报告