临床试验中的不良反应 本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性数据概述 截至2018年7月，罗沙司他在全球(包括中国)已完成41项临床试验(包括I期、期和II期)，研究中共2333名受试者接受了罗沙司他治疗，其中803名为健康受试者，518名为非透析CKD受试者，1012 名为透析CKD受试者。共893名受试者用药>6个月，213名受试者用药≥1年。 在中国，安全性数据来自2项I1期临床试验和2项II期临床试验，包括一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL.4592-047 (N=91)、一项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-048(N=96)、一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-808(N=154)和“项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-806 (N=305) 。在这些临床试验中，共554名受试者接受了罗沙司他治疗，其中229名受试者用药>6个月，102 名受试者用药21年。II 期研究中,受试者接受的剂量范围为1.2-2.5 mg/kg (50-180mg) TIW; II 期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5 mg/kg (20-200mg) TIW。 中国已完成的临床试验中的不良反应 FGCL-4592-806是一项关于罗沙司他治疗接受透析的CKD受试者贫血的有效性和安全性的随机、 开放、阳性对照(阿法依泊汀)的班期研究。受试者以2:1的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括26周的初始治疗期和26周治疗扩展期(仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者)。表2列出了FGCL-452-806究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1％及严重程度≥3级的的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低（<5％），且多数为1-2级。这些不良事件与CKD患者已知的并发症一致。 在参加FGCL-4592-806研究扩展治疗期(1周-52周)的111名受试者中，报告发生率21％的不良反应包括5 (4.5％) 例高血压、4 (3.6％) 例高钾血症、3（2.7％）ALT升高、2 (1.8％) 例腹部不适、2 (1.8％) 例乏力、2例(1.8％)AST次升高和2(1.8％)例血糖升高，与26周初始治疗期相似。 FGCL-4592- 808是在未接受透析的CKD受试者中进行的一项随机、多中心、 双盲、安慰剂对照研究。受试者以2:1的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括26周初始治疗期和26周的治疗扩展期。初始治疗期分为8周的双盲治疗期和18周的开”放治疗期。表3列出了FGCL-4592-808 研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1％的不良反应（使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。 131例受试者(罗沙司他组87例，安慰剂组44例)进入开放初始治疗期接受易沙司他治疗。在FGCL-4592-808研究的26周初始治疗期内，报告发生率≥1％的不良反应包括4 (3.1％) 例高血压、2(1.6％)例失眠、5例(3.9％) 高钾血症、4例ALT升高、2例AST升高。在研究的S2周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。 1517-CL-0307是一项在日本接受过ESAs治疗的血透CKD患者中进行的多中心、随机对照临床试验，研究中对照组为达依泊汀。表5列出了1517-CL 0307研究中报告的发生率≥1％及严重程度≥3级的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出) 在1517-CL-0302、1517-CL-0308 和1517-CL-0312三项单劈试验中共纳入294名受试者。研究者判定为与研究药物相关或可能相关且报告发生率21％的不良事件有呕吐(6例，2.04％)、腹泻(6例，2.04％) 、便秘(6例，2.04％) 、血管通路部位闭塞(6例，2.04％) 、腹部不适(5例，1.70％) 、脂肪酶升高(5例，1.70％) 、恶心(4例，1.36％) 、瘙痒(4例，1.36％) 和高血压(3例，1.02％)。 特别关注的不良事件：心血管事件 已经有报道红细胞生成刺激剂(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术语为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件。 中国已完成的临床试验中的心血管不良事件 在透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在II期试验FGCL-4592-048 中，74名受试者接受了罗沙司他治疗;在11期试验FGCL-4592806的为期6个月的初始治疗期中，有204名受试者接受了罗沙司他治疗，其中的111名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年。在非透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在II期试验FGCL-4592-047中，61名受试者接受了罗沙司他治疗;在II期试验FGCL-4592-808中，128名受试者接受了罗沙司他治疗6个月。与文献报道发生率比较，罗沙司他临床试验中 报告的心血管事件发生率并未高于ESAs类药物。这些临床试验中的心血管事件发生率列于表6。 国外已完成的临床试验中的心血管不良事件 在日本透析患者中己完成的4项II期临床试验中(1517-CL-0302、 1517-CL-0307、1517-CL-0308试验治疗期为6个月，1517-CL-0312 试验治疗期为1年，接受罗沙司他治疗的受试者444例），报告了2 (0.5％)例心肌梗死、5 (1.1％）例心力衰竭、6(1.4％) 例脑血管意外、6 (1.4％) 例血栓形成，无严重高血压报告，所有事件的发生率均<5％。