本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

信迪利单抗的安全性总结数据来自于540例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床研究有: CIBI308A101( N=213 )、CIBI308B201 (ORIENT-1,N=96)、CIBI308A201 (ORIENT-2， N=94)、CIBI308C301 (ORIENT-3， N=109)、CIBI308D201 (N=28)。肿瘤类型包括:非小细胞肺癌(N=186)、食管癌(N=107)、经典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T细胞淋巴瘤(N=28)、神经内分泌肿瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、肠癌(N=16)、胃癌(N=16)、胆管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壶腹部肿瘤(N=3)， 以及Li-Fraumeni综合症、宫颈癌、食管肉瘤、肾上腺神经母细胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利单抗治疗，各有3例分别接受1mg/kg、3mg/kg、 10mg/kg 每2周1次的信迪利单抗治疗。接受信迪利单抗单药治疗的占89.8％，接受信迪利单抗联合化疗治疗的占10.2％。信迪利单抗中位给药时间为4.0个月(范围: 0.5~21.8月), 34.3％的患者接受信迪利单抗治疗≥6个月,14.3％的患者接受信迪利单抗治疗≥12个月。

接受信迪利单抗治疗的540例患者中所有级别的不良反应发生率为86.1％,发生率≥10％的不良反应包括:发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。

3级及以上不良反应发生率为30.6％，发生率≥1％的包括:肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低、低钠血症、γ-谷氨酰转移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴细胞计数降低。

临床研究中的不良反应

经典型霍奇金淋巴瘤

ORIENT-1 (NCT03114683) 研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床试验,评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。总计96例患者入组，接受信迪利单抗200mg每3周一次静脉给药。中位用药时间为13.8月(范围: 0.7~17.9 月)。91.7％的患者接受信迪利单抗治疗时间超过6个月，74.0％的患者接受信迪利单抗治疗时间超过12个月。

本研究中，所有级别的不良反应发生率为99％，发生率≥10％的不良反应为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为33.3％，发生率≥2％的包括:体重增加、贫血、发热、输液反应、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率21.9％，发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括:肺炎、肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和输液反应。

6例(6.3％) 患者因不良反应永久终止信迪利单抗治疗，分别为肺炎1例(2级)、肝功能异常1例(4级)、肺炎(3级)合并血小板计数降低(4级) 1 例、双侧股骨头坏死1例(1级)、大疱性皮炎1例(4级)、免疫性心肌炎1例(3级)。30例(31.3％)患者因不良反应暂停信迪利单抗治疗，发生率≥2％导致治疗暂停的不良反应包括:肺炎、肺部感染、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、感染性肺炎、流行性感冒。

该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率≥5％)汇总见表2，实验室检查异常（发生率≥10％）见表3。

特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共540例受试者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见[注意事项]。

免疫相关性肺炎

在接受本品治疗的患者中，共37例(6.9％) 发生免疫相关性肺炎，其中1级为5例(0.9％), 2级为13例(2.4％), 3级为14例(2.6％), 4级为1例(0.2％)，5级为4例(0.7％)。

至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.2个月(范围: 0.3~14.7 月)，中位持续时间为0.9个月(范围: 0.03~7.4月)。有13例(2.4％)患者永久停止本品治疗，有18例(3.3％)患者暂停本品治疗。37例中22例(59.5％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为50mg/天(范围:10~150mg/天)，中位给药持续时间为1.1个月(范围: 0.03-15.9月)。 37例中21例(56.8％) 患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.0个月范围: 0.2~7.4 月)。

免疫相关性结肠炎

在接受本品治疗的患者中，发生1例(0.2％)3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。该患者的发生时间为9.1个月，未使用皮质类固醇治疗，持续时间为0.7个月，病情缓解。

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中，共19例(3.5％)发生免疫相关性肝功能异常，其中2级为2例(0.4％)， 3级为15例(2.8％)， 4级为2例(0.4％)。

至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.0个月(范围: 0.6~8.4 月)，中位持续时间为1.9个月(范围: 0.1~17.1 月)。3例(0.6％)患者永久停止本品治疗，6例(1.1％)患者暂停本品治疗。19例中6例(31.6％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为41.7mg/天(范围:10.0~133.3mg)，中位给药持续时间为1.6个月(范围: 0.03~13.0 月)。19例中8 例(42.1％)患者缓解,至缓解的中位时间为0.9个月(范围:0.4~4.7月),9例(47.4％)患者症状持续。

免疫相关性肾炎

在接受本品治疗的患者中，2例(0.4％) 发生免疫相关性肾炎。1 例(0.2％)为1级，至发生时间为0.7个月，该患者暂停本品治疗，未接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),症状持续。1例(0.2％) 为3级，至发生时间为4.7个月，持续时间为1.8个月，该患者永久停止本品治疗，接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为55mg/天，至缓解时间为1.3个月。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能减退

在接受本品治疗的患者中，共46例(8.5％)发生甲状腺功能减退，其中1级为27例(5.0％)， 2级为18例(3.3％)， 3级为1例(0.2％)。 至发生的中位时间为2.8个月(范围: 0.7~8.4 月)，中位持续时间为2.1个月(范围: 0.5~13.1 月)。1例(0.2％) 患者暂停本品治疗。46 例中24例(52.2％)患者使用甲状腺激素替代治疗，22例(47.8％) 患者缓解，至缓解的中位时间为1.2个月(范围: 0.7~13.1月)。

甲状腺功能亢进

在接受本品治疗的患者中，共23例(4.3％) 发生甲状腺功能亢进，其中1级;为19例(3.5％), 2级为4例(0.7％)。至发生的中位时间为1.4个月(范围: 0.6~7.7月)，中位持续时间为0.8个月(范围: 0.1~7.8月)。1例(0.2％)患者暂停本品治疗，2例(0.4％) 患者使用抗甲状腺药物治疗。23例中16例(69.6％) 患者缓解，至缓解的中位时间1.1个月(范围: 0.3~3.5 月)，7例(30.4％) 患者尚未缓解。

其他甲状腺疾病

在接受本品治疗的患者中，共11例(2.0％)发生其他甲状腺疾病，其中包括:甲状腺炎8例(1.5％)， 1级为7例(1.3％)，2级为1例(0.2％)， 其中4例伴甲状腺功能减退;甲状腺肿块3例(0.6％)， 均为1级，其中1例同时合并1级甲状腺炎;甲状腺肿1级1例(0.2％)，伴甲状腺功能亢进。

甲状旁腺疾病

在接受本品治疗的患者中，发生甲状旁腺功能减退1级1例(0.2％);甲状旁腺功能亢进1级1例(0.2％)。

垂体炎

在接受本品治疗的患者中，共2例(0.4％) 发生垂体炎，1级和2级各有1例(0.2％)。至发生时间分别为1.4个月和6.9个月，2例患者均尚未缓解。

肾上腺功能不全

在接受本品治疗的患者中，发生肾上腺功能不全1例(0.2％)，为2级，至发生时间为7.1个月，尚未缓解。

高血糖症及1型糖尿病

在接受本品治疗的患者中，共12例(2.2％)发生高血糖症或血葡萄糖升高，1级为9例(1.7％)， 2级为3例(0.6％)。

在接受本品治疗的患者中,2例<0.4％)发生1型糖尿病,均为3级。1例(0.2％)1型糖尿病的发生时间为76个月，使用胰岛素间断治疗，已缓解，至缓解时间1.6个月。1例(0.2％)患者同时发生1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒，至发生时间为10.3个月，需要暂停本品治疗，使用胰岛素和口服降糖药物治疗，已缓解，至缓解时间为0.3个月。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受本品治疗的患者中，共19例(3.5％)发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为8例(1.5％)， 2级为6例(1.1％)， 3级为4例(0.7％)，4级为1例(0.2％)。

至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为0.8个月(范围: 0.1~16.5 月)。中位持续时间为1.1个月(范围: 0.1~15.1 月)。1例(0.2％)患者永久停止本品治疗，1例(0.2％)患者暂停本品治疗。19例中17例(89.5％) 患者接受了外用皮质类固醇药物，3例(15.8％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg天强的松等效剂量)，起始剂量分别为33.3mg/天、66.7mg/天和 100.0mg/天，中位给药持续时间分别为0.3个月、0.2个月和0.4个月。19例中10例(52.6％)患者缓解，至缓解的中位时间为0.5个月(范围: 0.1~4.6月)。

免疫相关性胰腺炎

在接受本品治疗的患者中，共17例(3.1％)发生免疫相关性胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中3级为11例(2.0％), 4级为6例(1.1％)。无症状性淀粉酶升高或脂肪酶升高为16例(3.0％)，其中4级5例(0.9％)。

至发生的中位时间为1.4个月(范围: 0.7~10.8月),中位持续时间2.3个月(范围: 0.1~8.6月)。 各有5例(1.0％)患者永久停止或暂停使用本品治疗。没有患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。17例中12例(70.6％)患者缓解，至缓解的中位时间为1.7个月(范围:0.1~6.7 月)。

免疫相关性血小板减少症

在接受本品治疗的患者中，共&例(1.5％)发生血小板计数降低，其中3级:为6例(1.1％), 4级为2例《0.4％)。至发生的中位时间1.9个月(范围: 0.7~10.9 月)，中位持续时间为0.6个月(范围: 0.1~2.3月)。 1例(0.2％)患者永久停止本品治疗，6例(1.1％)患者暂停本品治疗。8例中1例(12.5％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为133.3mg/天，给药持续时间为3天。8例中6例(75.0％)患者缓解，至缓解的中位时间为0.4个月(范围: 0.1~2.2 月)。

免疫相关性心肌炎

在接受本品治疗的患者中，共3例(0.6％)发生免疫相关性心肌炎，3例均永久停药。1例(0.2％) 2级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为75mg/天，给药持续时间为1.1个月，治疗后缓解。1例(0.2％) 3级病例至发生时间为12.1个月，持续时间为1.0个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为200mg/天，给药持续时间为0.7个月，治疗后症状缓解。1例(0.2％)5级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为267mg/天，给药持续时间为0.1个月，最终死亡。

免疫相关性神经系统不良反应

外周神经毒性

在接受本品治疗的患者中，共3例(0.6％)发生外周神经毒性，均为2级。至发生时间分别为0.7个月、1.6个月和3.0个月，持续时间分别为15.2个月、1.0个月和11.2个月。2例(0.4％)患者暂停本品治疗。2例(0.4％八患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量分别为10mg/天和50mg/天，给药持续时间分别为1.2个月和5.6个月。1例患者缓解，至缓解时间为1.0个月。

重症肌无力

在接受本品治疗的患者中，(例(0.2％)患者发生5级重症肌无力。自发生3级重症肌无力至死亡的时间为8天。该患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量为33.3mg/天，给药持续时间为6天，最终死亡。

其他免疫相关性不良反应

1例(0.2％)患者同时发生了关节痛和肢体疼痛，均为2级。

其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的(≤1％)免疫相关性不良反应：

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；

眼器官疾病：伏格特-小柳- 原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；

各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)；

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯_约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Ncrolysis, TEN)、 类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchilymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；

消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；

肾脏疾病：肾病综合征。

输液反应

在接受本品治疗的患者中，共16例(3.0％) 患者出现输液反应，其中1级8例(1.5％)、2级4例(0.7％)、3级3例(0.6％)和4级1例(0.2％)。均给予观察或对症处理，1例(0.2％)患者永久停止本品治疗，1 例(0.2％)患者予以暂停给药。患者症状均痊愈。

免疫原性

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

在接受本品200mg每3周1次或1mgkg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的381例可评价患者中，采用电化学发光法(ECL)，测得2例患者(0.5％)治疗期抗药抗体(ADA)阳性。对这2例ADA阳性患者的血清进一-步采用了基于竞争性配体结合的ECL方法进行中和抗体(Nab) 检测，其中1例(0.26％)为阳性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。